Skuteczność terapii genowej

Terapia genowa otwiera nowe możliwości w leczeniu chorób, które dotąd uznawano za nieuleczalne. Choć jej początki były trudne, dziś daje nadzieję pacjentom z nowotworami, chorobami genetycznymi i zaburzeniami wzroku. Postępy badań pokazują, że mimo wyzwań kosztowych i dostępności, przyszłość medycyny spersonalizowanej staje się coraz bardziej realna.

Skuteczność terapii genowej w leczeniu ciężkich schorzeń.

Po licznych niepowodzeniach na przełomie wieków terapia genowa leczy różne choroby, od zaburzeń nerwowo-mięśniowych, przez raka, po ślepotę. Sukces jest jednak często kwalifikowany. Niektóre z tych terapii okazały się skuteczne w łagodzeniu choroby, ale wiążą się z wysoką ceną i innymi problemami z dostępnością: Nawet jeśli ludzie wiedzą, że istnieje protokół dla ich choroby i nawet jeśli mogą sobie na to pozwolić lub mają firmę ubezpieczeniową, która pokryje koszty — które mogą wynosić od 400 000 do 2 milionów dolarów — mogą nie być w stanie podróżować do kilku ośrodków akademickich, które to oferują. Inne terapie łagodzą objawy, ale nie eliminują przyczyny.

„Całkowite wyleczenie pacjentów będzie oczywiście ogromnym sukcesem, ale w wielu sytuacjach nie jest to [jeszcze] osiągalny cel” – mówi Julie Crudele, neurolog i badacz terapii genowej na Uniwersytecie Waszyngtońskim. Mimo to, nawet ograniczone postępy torują drogę do ciągłego postępu, dodaje, wskazując na badania u jej pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a: ​​„W większości tych badań klinicznych uczymy się ważnych rzeczy”.

Dzięki tej nowej wiedzy i rzetelnym badaniom naukowcy zajmujący się terapią genową mogą teraz wskazywać na coraz większą listę skutecznych terapii genowych. Oto cztery najbardziej obiecujące.

Zamiana genów w celu zapobiegania utracie wzroku

Niektóre dzieci rodzą się z poważną utratą wzroku spowodowaną chorobami siatkówki, które kiedyś nieuchronnie prowadziły do ​​całkowitej ślepoty. Dziś niektórzy z nich mogą skorzystać z terapii genowej stworzonej przez zespół żony i męża Jeana Bennetta i Alberta Maguire, którzy są obecnie okulistami na Uniwersytecie Pensylwanii.

Kiedy para po raz pierwszy rozpoczęła badania nad chorobami siatkówki w 1991 roku, żaden z genów, o których wiadomo, że powoduje utratę wzroku i ślepotę, nie został zidentyfikowany. W 1993 roku badacze zidentyfikowali jeden potencjalny gen docelowy, RPE65 . Siedem lat później Bennett i Maguire przetestowali terapię celującą w ten gen u trzech psów z poważną utratą wzroku – przywróciła wzrok wszystkim trzem.

U ludzi dziedziczną chorobą najlepiej odpowiadającą utracie wzroku u psów jest wrodzona ślepota Lebera (LCA). LCA zapobiega prawidłowemu reagowaniu siatkówki, warstwie światłoczułych komórek w tylnej części oka, lub wysyłaniu sygnałów do mózgu, gdy uderzy w nią foton. Choroba może powodować niekontrolowane drżenie oka (oczopląs), uniemożliwia źrenice reagować na światło i zazwyczaj prowadzi do całkowitej ślepoty przed 40 rokiem życia. Naukowcy powiązali chorobę z mutacjami lub delecjami w jednym z 27 genów związanych z rozwojem i funkcją siatkówki . Do czasu terapii genowej nie było lekarstwa.

Mutacje w RPE65 to tylko jedna z przyczyn dziedzicznej dystrofii siatkówki, ale była to przyczyna, na którą mogli działać Bennett i Maguire. Naukowcy użyli nieszkodliwego wirusa związanego z adenowirusem (AAV), którego zaprogramowali, aby znaleźć komórki siatkówki i wstawić zdrową wersję genu, a następnie wstrzyknęli go do oka pacjenta bezpośrednio pod siatkówką. W 2017 r., po serii badań klinicznych, Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła woretygen neparwowek-rzyl (sprzedawany jako Luxturna) do leczenia wszelkich dziedzicznych dystrofii siatkówki spowodowanych zmutowanym RPE65gen, w tym LCA typu 2 i barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, kolejna wrodzona choroba oczu, która atakuje fotoreceptory w siatkówce. Luxturna była pierwszą zatwierdzoną przez FDA terapią genową in vivo, która jest dostarczana do komórek docelowych wewnątrz organizmu (wcześniej zatwierdzone terapie ex vivo dostarczają materiał genetyczny do komórek docelowych w próbkach pobranych z organizmu, które następnie są ponownie wstrzykiwane).

Spark Therapeutics, firma produkująca Luxturna, szacuje, że około 6000 osób na całym świecie i od 1000 do 2000 w USA może kwalifikować się do jego leczenia – mało, by Luxturna otrzymała status „leku sierocego”, którego FDA używa do zachęcania opracowanie metod leczenia chorób rzadkich. To nie wystarczyło, aby obniżyć koszty. Terapia kosztuje około 425 000 dolarów za zastrzyk, czyli prawie milion dolarów na oba oczy. Pomimo kosztów, Maguire mówi: „Nie widziałem jeszcze nikogo w USA, kto nie uzyskał dostępu z powodu niemożności zapłaty”.

Leczeni wykazują znaczną poprawę: Pacjenci, którzy kiedyś nie byli w stanie wyraźnie widzieć, odzyskiwali wzrok, często bardzo szybko. Niektórzy donosili, że po zastrzykach po raz pierwszy mogli zobaczyć gwiazdy.

Chociaż nie jest jasne, jak długo utrzymają się efekty, dane z obserwacji opublikowane w 2017 r. wykazały, że wszystkich 20 pacjentów leczonych produktem Luxturna w badaniu fazy 3 zachowało poprawę wzroku trzy lata później. Bennett mówi, że pięcioletnia obserwacja z 29 pacjentami, która jest obecnie poddawana wzajemnej ocenie, wykazała podobnie pomyślne wyniki. „Ci ludzie mogą teraz robić rzeczy, o których nigdy nie marzyli, są bardziej niezależni i cieszą się życiem”.

Trening układu odpornościowego do walki z rakiem

Terapia genowa przyczyniła się również do walki z rakiem. Podejście znane jako terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) polega na programowaniu komórek odpornościowych pacjenta tak, aby rozpoznawały i celowały w komórki z mutacjami nowotworowymi. Steven Rosenberg, szef chirurgii w National Cancer Institute, pomógł opracować terapię i opublikował pierwsze pomyślne wyniki w badaniu z 2010 roku dotyczącym leczenia chłoniaka.

„Ten pacjent miał ogromne ilości chorób w klatce piersiowej i brzuchu i przeszedł całkowitą regresję” – mówi Rosenberg – regresja, która trwa teraz 11 lat i jest liczona.

Terapia komórkami CAR T wykorzystuje białe krwinki, zwane komórkami T, które służą jako pierwsza linia obrony przed patogenami. Podejście to wykorzystuje własne komórki T pacjenta, które są usuwane i modyfikowane genetycznie, aby mogły budować receptory specyficzne dla komórek rakowych. Po podaniu z powrotem pacjentowi, zmodyfikowane limfocyty T, które mają teraz zdolność rozpoznawania i atakowania komórek rakowych, rozmnażają się i pozostają w gotowości na przyszłe spotkania.

W 2016 roku naukowcy z University of Pennsylvania ogłosili wyniki leczenia komórkami CAR T, zwanymi tisagenlecleucel, ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), jednego z najczęstszych nowotworów wieku dziecięcego. U pacjentów z ALL mutacje DNA komórek szpiku kostnego powodują, że wytwarzają one ogromne ilości limfoblastów lub nierozwiniętych białych krwinek, które gromadzą się w krwiobiegu. Choroba postępuje szybko: dorośli mają małe prawdopodobieństwo wyleczenia, a mniej niż połowa przeżywa ponad pięć lat po postawieniu diagnozy.

W przypadku skierowania przeciwko ALL, komórki CAR T są bezwzględnie skuteczne – pojedyncza zmodyfikowana komórka T może zabić nawet 100 000 limfoblastów. W badaniu University of Pennsylvania u 29 z 52 pacjentów z ALL leczonych tisagenlecleucelem doszło do trwałej remisji. Na podstawie wyników tego badania FDA zatwierdziła terapię (wytwarzaną przez Novartis jako Kymriah) do leczenia ALL, a w następnym roku agencja zatwierdziła ją do stosowania przeciwko rozlanemu chłoniakowi z dużych komórek B. Jednorazowa procedura kosztuje ponad 475 000 USD.

Terapia komórkami CAR T nie jest pozbawiona ryzyka. Może powodować poważne skutki uboczne, w tym zespół uwalniania cytokin (CRS), niebezpieczną reakcję zapalną, która waha się od łagodnych objawów grypopodobnych w mniej ciężkich przypadkach do niewydolności wielonarządowej, a nawet śmierci. CRS nie jest specyficzny dla terapii CAR T: naukowcy po raz pierwszy zaobserwowali to w latach 90. jako efekt uboczny terapii przeciwciałami stosowanych w przeszczepach narządów. Dzisiaj, dzięki połączeniu nowszych leków i czujności, lekarze lepiej rozumieją, jak daleko mogą przyspieszyć leczenie bez wywoływania CRS. Rosenberg mówi, że „wiemy, jak radzić sobie ze skutkami ubocznymi, gdy tylko się pojawią, a poważne choroby i śmierć z powodu zespołu uwalniania cytokin drastycznie spadły od najwcześniejszych dni”.

Do 2020 r. wskaźnik remisji wśród wszystkich pacjentów leczonych produktem Kymriah wynosił około 85 procent. Ponad połowa nie miała nawrotów po roku. Novartis planuje śledzić wyniki wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali terapię przez 15 lat, aby lepiej zrozumieć, jak długo pozostaje ona skuteczna.

“Precyzyjna edycja” w zaburzeniach krwi

Szczególnie uważnie obserwujemy jedną z nowości na scenie terapii genowej: edycję genów in vivo za pomocą systemu o nazwie CRISPR, który stał się jedną z najbardziej obiecujących terapii genowych od czasu, gdy Jennifer Doudna i Emmanuelle Charpentier odkryli ją w 2012 r. – dzięki czemu podzielił się Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii 2020. Pierwsze wyniki małego badania klinicznego, którego celem było leczenie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i blisko spokrewnionej choroby, zwanej talasemią beta, zostały opublikowane w czerwcu ubiegłego roku.

Anemia sierpowata dotyka milionów ludzi na całym świecie i powoduje wytwarzanie czerwonych krwinek w kształcie półksiężyca, które są bardziej lepkie i sztywne niż zdrowe komórki, co może prowadzić do anemii i zagrażających życiu kryzysów zdrowotnych. Talasemia beta, która dotyka milionów więcej, występuje, gdy inna mutacja powoduje, że czyjś organizm wytwarza mniej hemoglobiny, białka bogatego w żelazo, które umożliwia czerwonym krwinkom przenoszenie tlenu. Przeszczepy szpiku kostnego mogą stanowić lekarstwo dla tych, którzy mogą znaleźć pasujących dawców, ale poza tym leczenie obu tych chorób polega głównie na transfuzji krwi i lekach na związane z tym powikłania.

Zarówno anemia sierpowata, jak i talasemia beta są spowodowane dziedzicznymi, jednogenowymi mutacjami, co czyni je dobrymi kandydatami do terapii edycyjnej genów. Metoda, CRISPR-Cas9, wykorzystuje sekwencje DNA z bakterii (zgrupowane regularnie rozmieszczone krótkie powtórzenia palindromiczne lub CRISPR) i enzym związany z CRISPR (w skrócie Cas) do edycji genomu pacjenta. Sekwencje CRISPR są transkrybowane na RNA, który lokalizuje i identyfikuje sekwencje DNA, które są odpowiedzialne za konkretny stan. Po spakowaniu razem z Cas9, transkrybowany RNA lokalizuje sekwencję docelową, a Cas9 wycina ją z DNA, naprawiając w ten sposób lub dezaktywując problematyczny gen.